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过去几十年，IgA肾病治疗一直缺乏针对病因的药物。现有治疗方案，包括ACEI、ARB、SGLT2抑制剂及糖皮质激素等，均存在一定局限性，临床亟需能够阻断发病机制、延缓疾病进展的疾病修饰疗法。
近期，我国学者在医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项题为”Telitacicept for IgA Nephropathy — Interim Analysis of a Phase 3 Trial“的研究，结果显示每周一次240mg泰它西普治疗39周，患者蛋白尿降幅接近60%，提示该药能有效控制疾病活动，并可能延缓肾功能衰退。
针对这一重要成果，梅斯医学特邀该研究共同第一作者、北京大学第一医院吕继成教授，分享研究设计的核心思路，并深入解读该研究对中国IgA肾病治疗格局的重要影响。
梅斯医学：吕教授您好，泰它西普治疗IgA肾病的III期临床试验（TELIGAN研究）中期分析结果已在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表，引起了学界广泛关注。作为该研究的主要研究者，能否请您谈谈当初启动这项研究的初衷？
吕继成教授：IgA肾病在目前传统治疗模式下，患者预后很不理想。根据过去20多年的前瞻性随访队列数据，对于肾活检确诊、存在持续蛋白尿的高进展风险人群，每年肾衰的平均发生概率约为 4%，这意味着该类人群 20 年内超过 70%-80% 会进展至终末期肾病。由此可见，传统的支持治疗联合激素免疫抑制剂的方案对改善患者预后的效果十分有限。其中关键原因在于，虽然激素免疫抑制剂对部分高进展风险人群有效，但长期使用副作用风险较大，且停药后容易复发，造成临床上的两难困境。因此，亟需新的治疗药物。新药的研发方向更多希望从病因入手，现有激素和免疫抑制剂主要从下游抗炎角度发挥作用，如果能够从上游抑制致病性IgA的产生，则可能对IgA肾病产生重要治疗作用。然而，在传统 B 细胞靶向药物方面，例如 CD20 单抗，在普通原发性 IgA 肾病人群的核心临床研究中未证实有效。而全基因组关联分析研究提示，APRIL通路是控制IgA肾病发病和致病性IgA产生的重要通路，如何通过调节浆细胞以减少致病性抗体的产生变得尤为关键。
正好，中国荣昌制药开发了一款全球同类药物中具有独特设计的TACI-Fc融合蛋白，该药物能够同时阻断BAFF对B细胞的调控和APRIL对浆细胞的调控，已在中国获批用于系统性红斑狼疮治疗。该药物能够调控B细胞并抑制IgG介导的自身抗体，因此可合理推测其可能适用于IgA肾病的治疗。基于此，我们与企业合作开展了II期试验，测试不同剂量对IgA肾病的疗效。结果显示，每周160mg剂量组降低蛋白尿约25%，而每周 240mg 剂量组可降低近 50%。基于II期研究结果，我们启动了III期临床试验。
IgA肾病是一种慢性免疫性疾病，但并非传统抗原抗体介导的经典自身免疫性疾病。基于中国患者的特点，驱动IgA肾病蛋白尿进展的因素有两层：一层是作为慢性肾脏病（CKD）共有的病理生理机制，包括肾小球内高压、高滤过、高灌注等CKD进展的重要风险因素。目前已有大量支持治疗药物，如RAS抑制剂、SGLT2抑制剂等。另一类驱动因素是免疫性因素，即IgA在肾脏沉积后诱发的免疫性炎症导致肾损伤。在亚洲人群中，免疫性损伤在疾病进展中占据更主动的位置。东西方治疗的最大差异在于，东方国家使用免疫抑制剂的频率更高，一旦停用免疫抑制剂，患者容易复发。
在设计研究时，我们与中国IgA肾病临床指南的思路一致，希望第一阶段通过6~9个月的治疗实现疾病缓解。但前期 TESTING 研究显示，9 个月激素停药后，患者蛋白尿快速反弹，肾功能持续进展。因此我们将研究分为两个阶段：第一阶段给予泰它西普240mg每周一次足量治疗9个月；第二阶段小剂量维持治疗，以平衡疗效与安全性。最终形成目前国际上相对独特的阶段性治疗策略。目前国际上同类药物均未分阶段，从头至尾采用统一剂量。我们的设计特点在于起始剂量较大，后期为保证安全性降低剂量维持。今年10月将公布最终临床试验结果，届时可评估小剂量维持治疗的疗效。这正是我们研究设计方案的核心思路与独特性所在。
梅斯医学：本次研究入组人群均为经优化RAS抑制剂治疗后仍存在高进展风险的患者。能否请您解读一下在入组标准的设定上，有哪些核心的考量？
吕继成教授：目前所有III期临床试验的设计思路大致相同：患者要先接受常规支持治疗，也就是把血压控制好、RAS抑制剂用足量。血压和RAS都控制好，相当于CKD相关的影响因素已经得到了有效管理；如果患者的病情还在持续进展，那么残余的蛋白尿多半是免疫因素在驱动。基于这个逻辑，我们定了两个主要的入组条件：第一，经过充分支持治疗后，患者的24小时尿蛋白定量还是持续高于0.75g，说明免疫因素仍然存在；第二，估算（eGFR）要大于30 ml/min/1.73 m²，表明肾脏还有免疫活动性病，有可以干预的空间。若eGFR低于30，患者已进入肾脏病后期，多存在慢性不可逆损伤，免疫因素驱动进展的比重显著降低，预测从泰它西普治疗中获益有限。因此，蛋白尿持续较高提示免疫因素作用显著，而eGFR在30以上则表明仍有可干预的免疫活动性病变，而非晚期不可逆病变。
在排除标准方面，由于采用随机双盲设计，患者可能分入安慰剂组，因此要排除需紧急免疫治疗的快速进展型患者，如肾病综合征、大量新月体形成或肾功能急剧恶化者。此外，鉴于该药为免疫调节剂，需排除活动性感染患者。同时，该药可降低免疫球蛋白水平，基于该试验的安全性设计，基线 IgG 低于 450mg/dL（即 4.5g/L）者亦予以排除。
梅斯医学：数据显示，治疗39周后泰它西普组患者的24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）较基线降幅达58.9%，远超安慰剂组的8.8%。在临床实践中，蛋白尿每降低10%与肾衰竭风险降低11%相关。您如何解读这55%的相对降幅对延缓患者进展为终末期肾病，的长期预后意义？
吕继成教授：在IgA肾病治疗中，蛋白尿下降是国际上公认的改善患者预后的替代终点，也是加速药物获批上市的重要依据，因为9个月蛋白尿降幅与未来降低尿毒症风险密切相关。当前IgA肾病III期试验普遍将第一阶段终点设定为蛋白尿水平，以加速药物上市，这得益于药监部门的改进，使得近年来大量新药能快速获批，患者可及早获得治疗。
泰它西普9个月蛋白尿较安慰剂组降低55%，在目前已公布结果的III期试验中疗效最优。既往欧美III期试验蛋白尿降幅多在40%-50%之间，泰它西普55%的降幅可视为同类最佳（best in class）。但需从两方面分析：中国患者以免疫因素驱动进展为主，亚洲人群普遍重视该病，常在肾功能较好时即行肾穿刺诊断，治疗时机较早。泰它西普III期试验中国入组患者平均eGFR约76ml/min，而西方国家全球试验一般平均约60ml/min，两者相差约10ml/min。这意味着中国入组患者慢性不可逆损伤较少，蛋白尿水平较高，处于免疫因素驱动为主的阶段。在此适应证人群中应用特异性治疗，疗效表现更为突出，也体现了亚洲地区积极肾穿刺策略所带来的早诊断优势。
既往研究显示蛋白尿下降与肾功能进展密切相关。重要的是，既往数据多来自对症支持或抗炎治疗的试验；而在调控致病性IgA产生的对因治疗中，同等蛋白尿降幅所带来的肾功能获益更大。例如，基于发病机制推测，相较于支持治疗，对因治疗在同等蛋白尿降幅下可能带来更大的肾功能获益；支持治疗中蛋白尿每降低 30%，肾功能衰退速度延缓约 28%，而靶向抑制致病性 IgA 的治疗有望实现更显著的肾功能保护。泰它西普试验中蛋白尿下降55%，按既往经验，肾功能延缓50%以上，但我们观察到治疗期间患者肾功能下降速率接近健康人群水平。去年中国指南及KDIGO指南提出，应使IgA肾病进展速率接近健康人（年下降率低于1ml/min），目前泰它西普治疗下这一目标已可实现。我们期待今年10月两年期数据公布，进一步证实这一趋势。可以预见，IgA肾病治疗将进入一个崭新的时代。
梅斯医学：除了显著降低蛋白尿，研究还显示泰它西普能稳定肾功能并大幅改善血尿症状（血尿阳性比例从71.1%降至20.9%）。从泰它西普作为BAFF/APRIL双靶点融合蛋白的机制出发，您认为这种“从源头抑制致病性Gd-IgA1产生”的靶向干预，相较于传统广谱免疫抑制剂，在疗效深度和安全性上有哪些独特优势？
吕继成教授：在IgA肾病的传统免疫治疗中，目前公认有效的药物主要有两类。其一是激素，与膜性肾病、狼疮性肾炎或血管炎相关肾炎等自身免疫性肾病不同，这些疾病单用激素难以获得长期疗效。而对于IgA肾病，单独使用糖皮质激素抗炎治疗即可显著改善患者长期预后。这一独特现象已由 TESTING 研究证实，并成为当前国际抗炎治疗中推荐标准低剂量激素方案的依据。
然而，激素治疗的副作用普遍较大，这是全球范围内制约其应用的主要顾虑。TESTING 研究第一阶段数据显示，采用传统足量激素方案时，每治疗 100 例患者、随访 2.5 年，可减少 11 例肾衰竭，但同时有 11 例发生严重不良反应，风险和获益基本持平，净获益几乎为零。减量方案虽将不良反应降低60%以上，但仍存在不可忽视的风险。因此，安全性是首要顾虑。第二个顾虑是激素疗效也相对有限。在此背景下，更加需要基于发病机制、更精准地调控致病性IgA产生的药物。
这类药物目前统称为B细胞靶向治疗，在IgA肾病中尝试的包括双靶点阻断的TACI融合蛋白类药物、APRIL单抗，以及CD38单抗。这些药物能特异性降低致病性IgA水平，减少激素常见的感染、糖尿病、胃肠道刺激、出血及穿孔等不良反应，靶向性更明确。
近期ERA公布的一项由我们参与的国际IgA肾病治疗联盟开展的荟萃分析显示，使用B细胞靶向药物过程中，总体不良风险较低，尤其在感染方面，风险比约为1.1，基本未增加感染风险，严重不良反应和严重感染亦未见显著增加。不过当前数据多基于9个月或1年的观察，少数为两年，长期安全性仍有待今年年底两年期数据验证。
总结来说，泰它西普等药物靶向性明确，可降低致病性IgA60%～70%，蛋白尿降幅超55%，血尿转阴率达80%左右，肾功能可实现完全稳定、不进展。安全性方面，目前未观察到严重感染增加，一般感染风险亦未上升。我们认为这可能为IgA肾病提供了一种可长期维持的治疗路径，既能短期内缓解蛋白尿和肾功能损伤，又能维持缓解状态、减少复发。当然，这一结论尚需谨慎，关键的两年底线数据将于今年10月底由各临床试验公布。
梅斯医学：随着国内外权威IgA肾病临床治疗指南的更新，B细胞靶向治疗正受到广泛关注。基于TELIGAN研究提供的高级别循证医学证据，您认为泰它西普等靶向病因的药物，未来是否有望成为IgA肾病的一线治疗选择？
吕继成教授：IgA肾病作为一种慢性疾病，其进展受两方面因素驱动。一方面，作为CKD，它具有共同的病理生理学机制，即“三高”（肾小球高压、高滤过、高灌注）。针对这些机制，目前已有一般性支持治疗方案，包括降压治疗、RAS阻断剂、SGLT2抑制剂及内皮素受体拮抗剂等，这些药物已获得中国或美国药监部门的批准。此外，近期公布的 FIND 研究显示，非奈利酮（MRA 类药物）有望拓展获批用于非糖尿病相关慢性肾脏病的治疗。
对于未能早期诊断的患者，通常已存在慢性病变，此类患者需以支持治疗为主。更为关键的是，IgA肾病核心机制在于IgA在肾脏沉积后诱发的免疫性损伤，而这类损伤在亚洲人群中占比较大。若经支持治疗后患者残余蛋白尿仍持续存在，则提示免疫因素仍为主要驱动因素。针对此类患者，一线治疗应选择能够降低致病性IgA产生的药物，且该领域药物更新迅速。
目前国内已获批的药物包括布地奈德胶囊。2026 年 6 月，中国批准了泰它西普和斯贝利单抗用于 IgA 肾病治疗；其中斯贝利单抗已于 2025 年 11 月在美国获批该适应症。未来指南更新时，或将这些B细胞靶向药物纳入存在免疫进展风险人群的一线治疗推荐。当然，这一结论需等待两年期完整数据公布后方可明确。
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